Antioxidantes, estrés oxidativo y enfermos críticos

El estrés oxidativo se define como un estado en que niveles tóxicos de radicales libres sobrepasan las defensas endógenas antioxidantes en el organismo. Puede esto resultar entonces de un exceso en la producción de radicales libres o una pérdida de defensas antioxidantes en el cuerpo.

Los radicales libres son generados a partir de procesos fisiológicos diversos. Durante una enfermedad, son producidos por células fagocíticas en el marco de los mecanismos para destruir los microorganismos invasores.

Cuando el proceso inflamatorio se torna sistémico, como en la sepsis, se produce una pérdida de control en la producción de radicales libres que puede conducir a daño tisular difuso.

Los radicales libres pueden causar daño celular directo por injuria oxidativa a proteínas celulares y ácidos nucleicos, y por inducción de la peroxidación de lípidos de membrana. Son también mediadores de mecanismos intracelulares proinflamatorios.

Además de la inflamación sistémica, el estrés oxidativo ha sido implicado en las manifestaciones de las lesiones por isquemia y reperfusión.

Las lesiones por isquemia y reperfusión acontecen típicamente durante el shock hipovolémico y la resucitación. También se produce en otras situaciones como la isquemia de miembros inferiores con revascularización, el infarto de miocardio y la trombólosis y luego del transplante de órganos.

La isquemia de los lechos tisulares seguida por la reperfusión con sangre oxigenada durante la resucitación, conlleva a una significativa producción de radicales libres. Este mecanismo es modulado primariamente por el aumento de la actividad de la xantino oxidasa y un aumento en la producción de hipoxantina debido a la pérdida de ATP durante la isquemia. Al reintroducirse el oxígeno, la situación transcurre con un exceso de sustrato y de enzima, que conlleva a la producción de ácido úrico con la generación de radicales libres.

En el combate del estrés oxidativo, existen numerosas defensas endógenas antioxidantes que incluyen la vitamina E y Cprovitamina Aglutatiónsuperóxido dismutasa y catalasabilirrubinaurato y otras proteínas plasmáticas. Se pueden dividir en grupos enzimáticos y no enzimáticos.

Además, elementos como el seleniomanganesocobre y zinc juegan un rol importante como cofactores antioxidantes. La compleja interacción de los sistemas antioxidantes podrían implicar que el éxito de estrategias terapéuticas dependa del uso de una combinación de varios antioxidantes mas que de un único agente.

El rol del estrés oxidativo en el paciente crítico

Numerosas investigaciones han evaluado el estado oxidativo del paciente crítico a través de distintas cuantificaciones como los derivados de la peroxidación de membrana, aumento de la actividad de la mieloperoxidasa en el marco del síndrome de estrés respiratorio, etc.

Recientemente se desarrolló una metodología que cuantifica el estatus antioxidante del suero que se basa en la capacidad de inhibición de los antioxidantes séricos de la absorbancia de un radical cuya sigla es ABTS (2,2′-azino-bis-(3-ethylbenzo-thiazoline-6-sulphonic acid).

Si bien los ensayos con esta técnica en pacientes críticos han obtenido resultados variados, en términos generales avalan la existencia de una disminución de defensas antioxidantes durante la enfermedad crítica. A partir de estos estudios, varios autores se han orientado a evaluar la utilidad de tratamientos antioxidantes en estos pacientes.

Tratamiento antioxidante del paciente crítico

N-Acetil cisteína

Es el antioxidante más utilizado en modelos experimentales y ensayos clínicos. Es un agente atractivo para los estudios en humanos dado que se tiene experiencia con su uso en el tratamiento de intoxicaciones con acetaminofeno y como agente mucolítico en las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. Puede administrarse por vía oral, intravenosa e inhalatoria.

La administración de NAC ha demostrado un significativo beneficio en el tratamiento de la falla hepática fulminante secundaria a la intoxicación por acetaminofeno y es ampliamente utilizado con esta indicación.

El uso de NAC en modelos animales de injuria por reperfusión ha demostrado resultados alentadores que avalaron su ensayo en humanos.

Estudios recientes en pacientes con distrés respiratorio han confirmado que la administración parenteral de NAC aumenta el nivel de glutatión en el fluido de lavado broncoalveolar y en los granulocitos pulmonares. Los ensayos que han intentado determinar los efectos clínicos beneficiosos del NAC en distrés respiratorio han obtenido resultados contradictorios. Se necesitarían más ensayos para determinar si los pacientes en un estadío precoz de la afección o, incluso, aquellos con riesgo de desarrollarla se benefician del tratamiento con NAC.

Otros ensayos en pacientes críticos en otras situaciones, como transplantados hepáticos, también han arrojado resultados diversos. Un estudio de los efectos hemodinámicos de la administración de NAC en pacientes con sepsis, encontró que el 45% de los pacientes tratados mostraron un aumento del consumo de oxígeno, lo cual se asoció a un aumento del pH gástrico y finalmente a una mayor sobrevida.
Se necesitan más ensayos para definir la utilidad del NAC, pero parecería que se lograrían resultados beneficiosos con su utilización precoz, cuando todavía no ha ocurrido el daño oxidativo.

Selenio

Es un cofactor crítico en la función de la glutatión peroxidasa, involucrada en la oxidación del glutatión.
Un ensayo encontró una menor frecuencia de falla renal y una más rápida resolución de la disfunción orgánica en aquellos pacientes con síndrome inflamatorio sistémico y déficit de selenio, luego del tratamiento con el mismo.

Vitamina E

Modelos animales han demostrado mejoría en la sobrevida en modelos de sepsis e isquemia tratados con alfa tocoferol.
A pesar de dichos resultados y los reportes de niveles bajos de Vit D en pacientes críticos, tan solo un ensayo de la utilidad en estos pacientes se ha llevado a cabo; quizás por la ausencia de una fórmula de administración parenteral, teniendo en cuenta el compromiso de la absorción digestiva en estos pacientes. El ensayo en pacientes con distrés respiratorio encontró que luego de una suplementación con 1g/d no aumentaba el nivel circulante tanto en los pacientes con distrés como en los controles. No es claro si esto corresponde a un excesivo consumo o a una menor absorción en pacientes severamente enfermos.

Serían necesarios más ensayos con dosis superiores para evaluar el rol de la vitamina E en estos pacientes.

Vitamina C

No se ha evaluado el efecto de la suplementación con vitamina C sola en los pacientes críticos, a pesar de haberse demostrado niveles disminuidos en estos enfermos. Esto puede corresponder al riesgo que pueda funcionar como pro oxidante promoviendo reacciones catalizadas por el hierro.
Habría un manejo diferente de la infusión de vitamina C en voluntarios sanos y pacientes con sepsis, además que la infusión en pacientes con sepsis presentan un consumo rápido.

Superóxido dismutasa y catalasa

La superóxido dismutasa es un scavenger del superóxido pero produce peróxido de hidrógeno, requiriéndose de la acción de la catalasa para su neutralización. Por lo tanto, en determinadas situaciones la superóxido dismutasa puede comportarse como pro oxidante y es lógico entonces que el tratamiento con superóxido dismutasa se realice conjuntamente con catalasa. Su utilidad se ha estudiado en un ensayo con perros con endotoxinemia sin beneficio.

Tratamiento combinado

Basados en el reconocimiento que los antioxidantes liposolubles e hidrosolubles pueden actuar de manera sinérgica, se ha sugerido que su uso combinado podría tener mejores resultados que el uso de las sustancias por separado.

Dos ensayos clínicos han seguido esta línea. En uno de ellos se administró una combinación de NACvitamina C y alfa tocoferol en pacientes con shock séptico con beneficios transitorios en la respuesta hemodinámica.

Un segundo ensayo evaluó el efecto de la administración de una fórmula entérica con vitamina E, C y beta caroteno en pacientes con distrés respiratorio. Los pacientes tratados requirieron menos soporte ventilatorio, tuvieron estadías más cortas en la unidad de cuidados intensivos y desarrollaron menos fallas orgánicas en comparación a los pacientes control.

Allopurinol

Durante la isquemia y la injuria por reperfusión la regulación en más de la xantino oxidasa contribuye al aumento de la producción de radicales libres. El allopurinol, inhibidor de la xantio oxidasa, podría ser entonces de utilidad en este contexto, lo cual es avalado en modelos animales.
En ensayos en humanos se ha confirmado su rol beneficioso en la atenuación de la injuria por isquemia y reperfusión asociada a la cirugía de by pass. Se fundamentaría su estudio en pacientes con shock y resucitación.

Resumen

Los radicales libres juegan un rol en las manifestaciones de la enfermedad crítica sea por injuria por isquemia y reperfusión o por inflamación sistémica.

El tratamiento con antioxidantes aparece como promisorio en este marco. Sería necesario definir claramente el momento apropiado para el tratamiento en cada condición, que debería realizarse precozmente. Resta explorar el campo de los tratamientos combinados.

Fuente:
Dres. Bulger E y Maier R.
Department of Surgery, Harborview Medical Center, Seattle, Wash.
Arch Surg. 2001;136:1201-1207

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